2024年3月28日，路德维希癌症研究中心Douglas Hanahan，弗朗西斯·克里克研究所Karen H. Vousden、Charles Swanton作为配合通讯作者在Cell期刊揭晓了题为“Embracing cancer complexity: Hallmarks of systemic disease”的展望文章，总结了已往50年在明确癌症爆发气制方面取得的希望，并提出了癌症作为系统性疾病的重大性。作者深入探讨了癌症的多因素实质，提出了一种整体的看法，强调种种生物历程之间的相互作用及其运行的更普遍配景，突出了界说癌症发病、希望和潜在治疗懦弱性的系统特征；强调了癌症研究的多维性和癌症治疗的挑战性。

    摘要

    已往50年，人们在明确癌症爆发的机制方面取得了特殊的希望，并总结了癌症的种种特征。只管保存这一逻辑框架，但我们对癌症全身体现的分子基础以及癌症相关殒命的基础缘故原由的明确仍然不完善。展望未来，剖析肿瘤怎样与远端器官之间相互作用，以及多方面的情形和心理参数怎样影响肿瘤及其宿主，关于增进预防和更有用治疗癌症至关主要。在这篇论文中，作者讨论了癌症作为一种系统性疾病的重大性，包括肿瘤的爆发与生长、肿瘤微情形和免疫宏观情形、朽迈、代谢与肥胖、癌症恶病质、昼夜节律、神经系统相互作用、肿瘤相关血栓形成以及微生物菌群。包括人类遗传变异的模子系统将是解密这些征象的机制基础，是展现基因-情形相互作用的要害，这将为现代分子肿瘤学提供一个预防癌症、提高患者生涯质量和改善癌症预后的全新综合视角。

    Summary

    The last 50 years have witnessed extraordinary developments in understanding mechanisms of carcinogenesis, synthesized as the hallmarks of cancer. Despite this logical framework, our understanding of the molecular basis of systemic manifestations and the underlying causes of cancer-related death remains incomplete. Looking forward, elucidating how tumors interact with distant organs and how multifaceted environmental and physiological parameters impinge on tumors and their hosts will be crucial for advances in preventing and more effectively treating human cancers. In this perspective, we discuss complexities of cancer as a systemic disease, including tumor initiation and promotion, tumor micro- and immune macro-environments, aging, metabolism and obesity, cancer cachexia, circadian rhythms, nervous system interactions, tumor-related thrombosis, and the microbiome. Model systems incorporating human genetic variation will be essential to decipher the mechanistic basis of these phenomena and unravel gene-environment interactions, providing a modern synthesis of molecular oncology that is primed to prevent cancers and improve patient quality of life and cancer outcomes.

    多步肿瘤爆发（Multistep tumorigenesis）代表着基因突变、表观遗传修饰和信号通路改变的逐渐积累，这些改变推动细胞沿着恶性肿瘤的路径生长。作者讨论了这些事务之间重大的互动，展示了它们是怎样团结起来破损正常细胞周期调理、增进血管天生、逃避细胞凋亡和增进不受控制的增殖的。作者强调了剖析历程中每一步以确定可以阻止或逆转恶性转化的详细驱动因素和潜在干预点的主要性。

    作者将肿瘤爆发与伤口愈合举行了较量（Tumorigenesis and wound healing: Two sides of the same coin），这两个看似对立的历程有着配合的细胞和分子机制。两者都涉及炎症、组织修复和再生，然而，虽然伤口愈合是一系列严酷调控的事务，但肿瘤爆发挟制了这些病理生长的途径。这一较量强调了炎症和组织稳态的破损是怎样导致癌变的，为在不损害正常组织功效的情形下针对炎症和愈合级联的治疗提供了理论依据。

    相识癌症系统重大性的焦点是探索肿瘤微情形（TME: Unraveling and targeting cellular niches），TME是一个动态网络，不但包括癌症细胞，还包括周围的非癌细胞、细胞外基质、血管系统和免疫细胞。TME是肿瘤生涯、生长和免疫逃避的肥美土壤。单细胞剖析和空间组学手艺的希望剖析了TME中的细胞生态位，展现了以前看不见的异质性，并使研究职员能够制订战略，拆除使癌症生长和转移的支持结构。

    免疫系统在癌症中起着双重作用，既作为抵御肿瘤细胞的守护者，又被癌症细胞使用以增进肿瘤存活。免疫大情形（macro-environment）越来越被视为癌症希望的要害组成部分，癌症细胞通过免疫编辑和逃逸等机制破损稳态控制。作者强调了尖端免疫疗法需追求重新编程免疫反应以识别和消除肿瘤，说明晰明确和使用免疫系统与癌症之间重大相互作用的主要性。

    个体朽迈（aging）是癌症泛起的配景，细胞顺应度下降、基因组不稳固性和微情形动力学改变导致癌症易感性增添。随着身体的朽迈，细胞增殖、分解和殒命之间的平衡爆发了转变，朽迈的免疫系统失去了有用监测和摧毁新生恶性肿瘤的能力。

    细胞朽迈（senescence）是一种不可逆的生长障碍状态，它既是对癌症的；せ，也是朽迈细胞积累时促肿瘤信号的泉源。作者讨论了在明确朽迈在癌症中的作用、探索细胞状态转变以及选择性消除朽迈细胞或调理其渗透特征以限制癌症希望的治疗潜力方面的最新希望。

    癌症的系统性还延伸到其代谢依赖性，饮食习惯和营养可使用性塑造了细胞的代谢景观。作者讨论了代谢重编程怎样成为癌症细胞的标记，以及这些改变怎样通过改变饮食和开发代谢靶向疗法为系统干预提供时机。使用代谢懦弱性的个性化营养计划和药物被视为未来癌症治理的要害要素。

    昼夜节律协调了所有生物体的基本心理历程，它们的破损已成为癌症生长的一个促成因素。作者概述了昼夜节律在基因表达、细胞破碎和DNA损伤修复中施展的要害调理作用，批注重置被破损的节律功效可能是降低癌症危害和提高治疗效果的新战略。

    神经系统对癌症生长的影响是一个新兴的前沿领域。作者探讨了癌症细胞和神经系统之间的双向交流是怎样凭证所涉及的信号类型来加速或抑制肿瘤生长的。旨在破损神经-肿瘤互作的新疗法显示出远景，特殊是鉴于某些神经递质、神谋划养因子和神经肽可以直接刺激或抑制癌症生长和转移。

    作者还强调了血栓炎症（thromboinflammation）与癌症之间的关系。血栓形成是血管被病理性凝块壅闭的历程，它是癌症患者殒命的主要缘故原由之一，并且与无法仅通过癌症分期来诠释的不良预后相关。癌症患者患血栓的危害比通俗人群高9倍，并且与癌症相关的血栓形成事务的爆发率正在增添。作者强调了在恶性肿瘤中经常视察到的促凝血状态及其在肿瘤希望和转移中的作用。从生殖生物学中获得的关于临盆及其对某些癌症的；ぷ饔玫穆睦萄滴に睾兔庖叩骼硖峁┝嗣蟮目捶。别的，作者深入研究一系列的证据，将肠道和其他微生物群与癌症发病机制、治疗反应以及基于微生物的治疗战略的生长联系起来。

    将实验室突破转化为临床实践是癌症研究的要害目的。作者讨论了纳入早期干预步伐的立异临床试验设计的须要性，例如在手术前几个月测试药物以评估其疗效并研究耐药性机制的新辅助试验Ｊ被笆匝椋╳indow-of-opportunity trial）旨在探索癌症标准治疗前不久服用的新药的机制作用，在加速药物开发方面具有重大远景。

    作者还强调了预防战略，主要针对高危人群举行预防试验，且使用可以预防癌症生长的药物。以基因、生齿统计学和情形危害因素为基础的精准医学将彻底改变我们对癌症预防和早期干预的看法。

   最后，作者呼吁更多的跨学科相助，以推动癌症研究和治疗的前进。未来科学家们将周全相识癌症的重大性，开发同时针对多个特征并加入整个生物体的治疗战略。通过解决癌症的系统性，研究职员设计个性化临床试验，以知足个体患者的需求，并展望疾病的动态演进轨迹。最终，靶向系统性癌症特征有望开启有用癌症治疗的新途径，转向个性化、多模式和真正的系统性解决计划，从而显著提高患者的预后和存活率。

原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00175-2 

参考文献：Charles Swanton, Elsa Bernard, Chris Abbosh, Fabrice André, Johan Auwerx, Allan Balmain, Dafna Bar-Sagi, René Bernards, Susan Bullman, James DeGregori, Catherine Elliott, Ayelet Erez, Gerard Evan, Mark A. Febbraio, Andrés Hidalgo, Mariam Jamal-Hanjani, Johanna A. Joyce, Matthew Kaiser, Katja Lamia, Jason W. Locasale, Sherene Loi, Ilaria Malanchi, Miriam Merad, Kathryn Musgrave, Ketan J. Patel, Sergio Quezada, Jennifer A. Wargo, Ashani Weeraratna, Eileen White, Frank Winkler, John N. Wood, Karen H. Vousden, Douglas Hanahan, Embracing cancer complexity: Hallmarks of systemic disease, Cell,  Volume 187, Issue 7,  2024,  Pages 1589-1616, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.009 

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867424001752 

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